Tek Gen Hastalıkları

Şub 17 2008

Tek Gen Hastalıkları

(0 Oy)

DR. HAKAN BERKİL

Pazar, 17 Şubat 2008

Okunma: 1420 kez

Mendelyen kurallara göre kalıtılan tek gen hastalıkları kromozomlar üzerinde yer alan tek bir gendeki defekten kaynaklanır. mutasyon olarak adlandırılan bu değişimler sonucunda oluşan genetik hastalıklarda kalıtım modeli; otozomal veya gonozomal kromozomlardaki genlerden köken almasına göre değişmektedir. Ayrıca otozomal kalıtımlı hastalıklar, hastalığın ortaya çıkması için gerekli olan ve bir çift otozomal kromozom üzerinde bulunan aynı loküsteki tek bir genin veya her ikisinin mutasyona uğraması durumuna göre tanımlamakta ve tekrarlama riskleri farklılık göstermektedir.

Tek gen hastalıklarının bazılarında birbirinden bağımsız birden fazla genetik loküs hastalığa neden olabilir. Bu nedenle, mutant genin otozomal veya gonozomal kromozomlarda bulunmasına göre tekrarlama riskleri aynı hastalık için değişkenlik gösterebilir. Ayrıca çevresel faktörler ile oluşmuş hastalıkların bir kısmı genetik hastalıkları taklit edebilir ve tekrarlama riski olmamasına rağmen aileye yanlış bilgi verilmesine neden olabilir. Genetik danışma öncesinde bu durumlarında göz önünde bulundurulması gerekmektedir.

Günümüzde klinik olarak hastalığın tanımlanmasından sonra bir çok tek gen hastalığında DNA analizleri ile kesin tanı koymak mümkündür.

Otozomal dominant hastalıklar

Aynı loküste yer alan bir gen çiftinin birinde oluşan fonksiyonel değişikliğin hastalığın oluşması için yeterli olduğu hastalıklar otozomal dominant kalıtım örneği gösterirler. Bu hastalıklarda sıklıkla normal gen ürünü yapısal bir proteindir. Aile ağacı dikey bir patern gösterir. Genetik hastalık her kuşakta kendini gösterir ve hastalığın saptandığı kişinin (indeks olgu) etkilenmiş bir ebeveyni bulunur. Otozomal dominant kalıtılan hastalıklarda etkilenmiş kişinin çocuklarında hastalığın ortaya çıkma riski hasta kişinin ve çocuklarının cinsiyetinden bağımsız olarak her gebelikte %50’dir.

Yukarıda bahsedilen klasik kalıtım modelinin aksine otozomal dominant hastalıkların çoğu de novo mutasyonlardan kaynaklanır ve bu nedenle de etkilenmiş bir ebeveyn saptanamayabilir. Ayrıca dominant hastalıklar da hastalığın aktarıldığı kişide fenotipik bulguların şiddeti değişiklik gösterebilir (ekspressivite) veya mutant genin aktarıldığı kişide hastalık ortaya çıkmayabilir (penetrans kaybı). Bu nedenle hastalığın her kuşakta kendini göstermesi ve dikey aile ağacı paterni gözlenmez.

Diğer istisnai durumlardan biriside hastalığın sadece ebeveynlerden birinin gamet hücrelerindeki mutasyonlardan kaynaklanmasıdır. Bu durumda, de novo bir mutasyon nedeniyle oluştuğu düşünülen ve bu nedenle de tekrarlama riski olmadığı kabul edilen bir hastalıkta risk bu mutasyonun germ hücrelerinde taşınma oranına göre değişiklik gösterir.

Otozomal dominant hastalıklarda genetik danışma esnasında kalıtım modeli dışına çıkan bu durumlar göz önünde bulundurulmalıdır. Ayrıca tüm aile bireyleri çok dikkatli incelenmelidir.

Otozomal resesif hastalıklar

Tek gen hastalıkların yaklaşık üçte birini oluşturular. Hastalığın oluşması için aynı loküste yer alan bir gen çiftinin her ikisinde de fonksiyonel değişikliğin oluşmasının gerekli olduğu hastalıklar otozomal resesif kalıtımlı hastalıklar adlandırılırlar. Otozomal resesif hastalıklar her kuşakta kendini göstermez ve aile ağacı yatay bir patern gösterir. Ebeveynler genellikle sağlıklıdır ve hastalık aynı kuşakta indeks olgunun kardeşlerinde gözlenir. Akraba evlilikleri, kişilerin ortak bir atadan gelmeleri ve aynı mutant geni taşıma risklerinin yükselmesi nedeniyle bu hastalıkların görülme sıklığını arttırır.

Hastalık cinsiyet ayırımı göstermez ve aynı şiddette seyreder. Taşıyıcı çiftlerde her gebelik için hastalığın ortaya çıkma riski %25’tir. Resesif hastalıklarda çocukların taşıyıcı olma riski %50 iken çocuklarda mutant genin taşınmama şansı %25’tir. Taşıyıcı olan kişi normal ve mutant geni taşımayan bir kişi ile evlendiğinde çocuklarında hastalığın görülme riski yoktur. Hasta bir kişinin mutant geni taşımayan bir kişi ile evlenmesi durumunda çocukların tümü taşıyıcı fakat sağlıklı olacaktır. Hasta bir kişinin taşıyıcı bir birey ile evlenmesi durumunda ise her gebelik için çocukların hasta olma riski %50 iken taşıyıcı olma riski % 50’dir.

X e bağlı resesif kalıtım

Hastalık, cinsiyet kromozomları (X kromozomu) ile kalıtılması nedeniyle nadir durumlar dışında sadece erkeklerde saptanır. Erkeklerde tek bir X kromozomu bulunması nedeniyle X e bağlı hastalıklar için taşıyıcılık söz konusu değildir. Hasta erkek bireylerin erkek çocuklarında hastalık veya taşıyıcılık riski yok iken kız çocuklarının tümü taşıyıcı olmaktadır. Kadınlarda çift X kromozomu bulunduğu için tek bir mutant gen nedeniyle hastalık ortaya çıkmaz ve kadınlar taşıyıcıdırlar. Taşıyıcı kadınların erkek çocuklarının hasta olma riski her gebelik için %50 iken kız çocuklarının %50’sinde taşıyıcı olma riski mevcuttur.

X e bağlı resesif hastalıklar kadınlarda nadir durumlarda gözlenebilmektedir. Dozaj kompanzasyonu nedeniyle randomize olarak gerçekleşen X inaktivasyonunda taşıyıcı bir kadında normalde beklenen hücrelerin yarısında normal geni taşıyan kromozomunun, diğer yarısında da mutant geni taşıyan X kromozomunun inaktive olmasıdır. Ancak bazen farklı olarak normal geni taşıyan X kromozomunun inaktive olması nedeniyle hastalık kendini fenotipte gösterir.

Ayrıca, X otozomal translokasyonlarda da genetik yapının korunması amacıyla nonrandomize olarak transloke X korunur ve diğer X kromozomu inaktive olur. Kişi translokasyonun gözlendiği X kromozomu üzerinde mutant bir gen taşıyorsa bu durum fenotipte ortaya çıkabilir.

X e bağlı dominant kalıtım

Hastalık hem erkek hem kız çocuklarda gözlenir ve kalıtım paterni otozomal dominant kalıtıma benzer. Ancak otozomal dominant kalıtımdan farklı olarak X’e bağlı resesif hastalıklarda olduğu gibi hasta erkeklerin Y kromozomunu vermeleri ve hastalığın X kromozomu üzerinde kalıtılması nedeniyle erkek çocuklarında hastalığın görülme riski yoktur. Hasta kadınlar da ise her gebelikte hastalığın kız ve erkek çocuklarda görülme riski eşit ve %50’dir.
SIK GÖZLENEN TEK GEN HASTALIKLARI

β-Talasemi (Akdeniz anemisi)

Beta Talasemi, diğer Akdeniz ülkelerinde olduðu gibi Türkiye’de de en sık görülen kan hastalıklarından birisidir. Taşıyıcılık sıklığı bazı bölgelerde %10’lara yükselmekle birlikte yaklaşık %2-3’tür. Bununla birlikte, ülkemizde akraba evliliklerinin de sık (21%) yapılması nedeniyle çok sayıda etkilenmiş gebelik gözlenmekte ve sonuçta birçok gebelik sonlandırılmaktadır. Yapılan araştırmalarda ülkemizde en sık gözlenen mutasyon IVS-I 110 olarak saptanmıştır. Diğer sık gözlenen mutasyonlar ise IVS-I 1, IVS-I 6, Cod 39, FSC-8, -30, IVS-II 1, IVS-II 745’dir.

Orak Hücre Anemisi (Sickle Cell Anemia)

Orak hücre anemisi, kronik anemi ve periyodik ağrı atakları ile karakterize otozomal resesif kalıtılan bir kan hastalığıdır. Kırmızı kan hücreleri içerisinde yer alan ve oksijen taşınmasında görevli olan hemoglobinin yapısındaki glutamik asidin valin ile yer değiştirmesi (HbS) sonrasında meydana gelir. Bu genetik defekt sonrasında, normalde yuvarlak veya ball-shaped şeklinde olan hemoglobinler belirli durumlarda (oksijen azlığı) orak şeklini almaktadırlar. Özellikle Afrika kökenlilerde ve Akdeniz ülkelerinde sık gözlenen hastalık günümüzde genetik testler ile tanımlanabilmektedir.

Kistik Fibrozis

Otozomal resesif kalýtýlan hastalýk, akciðer ve pankreas bulgularý ile artmýþ ter klor konsantrasyonu ile karakterizedir. Bugüne kadar hastalarda yapýlan çalýþmalarda 1000’e yakýn farklý mutasyon saptanmýþtýr. Kistik fibrozis transmembran regülatör (CFTR) geninde en sýk gözlenen mutasyon olan ΔF508’in ülkemizde görülme oraný %18.8-27 arasýndadýr. 1677delTA, G542X, 2183AA-->G, N1303K, R347H Türk toplumunda sýk gözlenen diðer mutasyonlardýr.

Obstrüktif azospermiye neden olan vaz deferenslerin konjenital bilateral/unilateral yokluðu (CBAVD) erkek infertilitesinin %1-2’sinden, obstrüktif azosperminin ise %6’sýndan sorumludur. Bu hastalar kistik fibrozis transmembran kondüktör regülatör (CFTR) geninde mutasyonlara sahiptir.

Kistik fibrozis analizi önerilen durumlar:

    *
      Kistik fibrozis hastalýðýnýn klasik bulgularýnýn gözlenmesi
    *
      Ailede Kistik fibrozis öyküsü bulunmasý
    *
      Kistik fibrozis hastalýðý taþýyýcýlarýnda gözlenebilen ýlýmlý bulgulardan birisinin bulunmasý
      - Kronik pankreatit
      - Kronik bronþit
      - Obstrüktif azospermia (CBAVD)
    *
      Kistik fibrozis hastalýðý taþýyýcýlarýnda gözlenebilen ýlýmlý bulgulardan birisinin bulunmasý
    *
      Gebelik takibi sýrasýnda USG de barsaklarda ekojenite gözlenmesi
    *
      Yenidoðanda mekonyum ileusu saptanmasý

Ailesel Akdeniz Ateþi (FMF)
Otozomal resesif kalýtýlan Ailesel Akdeniz Ateþi (FMF), abdominal kavitenin inflamasyonuna baðlý geliþen kýsa süreli ve yineleyici þiddetli karýn aðrýsý ve buna eþlik eden yüksek ateþ ataklarý ile karakterizedir. Ýlk atak, 20’li yaþlarla birlikte hastalarýn %90’ýnda kendini gösterir. Bazý hastalarda amiloid proteininin böbrek gibi iç organlarda birikimi gözlenebilir. Hastalarýn %95’inde inflamatuar ataklarýn þiddeti ve sayýsý kolsiþin tedavisi ile azaltýlabilir.

FMF; Askenazi kökenli olmayan Yahudiler ile birlikte Türk, Ermeni ve Arap olmak üzere 4 farklý etnik grupta çok sýk olup görülme oraný 1/100’dür. Türk toplumunda taþýyýcý sýklýðý 1/4’tir. Hastalýk ayrýca daha düþük oranlarda olmakla birlikte diðer Akdeniz ülkelerinde de kendini gösterir.

FMF geni (Pyrin/MEFV) 16. kromozomun kýsa kolu üzerinde yer alýr. Hastalarda yaklaþýk 20 mutasyon tanýmlanmýþ olup bunlar sýklýkla pyrin geninin 680 ve 761. amino asitleri arasýnda 10. ekzonda yer alýr. Hastalarýn %50-80’inde 4-6 farklý mutasyondan birisi gözlenir. Bu mutasyonlar içerisinde en sýk E148Q mutasyonu olup diðer sýk gözlenen mutasyonlar ise V726A, M694V, M6941 ve M6801Q olarak saptanmýþtýr

Hemokromatozis

Kalýtýmsal hemokromatozis (HH), demir metabolizmasýnýn sýk gözlenen otozomal resesif kalýtýmlý bir hastalýðý olup iç organlarda (karaciðer, kalp, pankreas) ilerleyici demir birikimi, karaciðer sirozuna gidiþ, diyabet, kardiyomyopati ve sonuçta erken yaþta ölüm ile karakterize bir hastalýktýr. Hastalýk 1/200-400 arasýnda gözlenir ve taþýyýcý sýklýðý 1/8-10 oranýndadýr. Erkeklerde kadýnlardan daha sýk gözlenen HH, hastalarý sýklýkla 30-60 yaþlarýnda etkiler. HH geni (HFE) 6. kromozom üzerinde yer alýr ve hastalarýn %25’inden fazlasýnda homozigot C282Y mutasyonu saptanýr.

Erken taný prognozun geliþiminde en önemli basamaktýr. Bu hastalarda uygulanan terapötik flebotomi (tedavi amacýyla hastadan kan alýnmasý iþlemi) demir birikimini azaltma ve organ zararlanmalarýný önlemekte etkili bir tedavi yöntemidir.

APOE

Apolipoprotein E; kolesterol ve diðer hidrofobik moleküllerin taþýnmasýnda görev alan bir plazma proteinidir. ApoE’de, sýk gözlenen 3 allel (ε2, ε3, ε4) tanýmlanmýþtýr. Genel populasyonda bu 3 izoformun sýklýðý sýrasýyla %8, %79 ve %13 olarak saptanmýþ olup bu allellerin kombinasyonu 6 farklý genotipi (ε2/ε2, ε3/ε3, ε4/ε4, ε2/ε3, ε2/ε4, ε3/ε4) belirler. Yapýlan çalýþmalarda belirli izoformlar; kolesterol metabolizmasý, koroner kalp hastalýðý ve Alzheimer hastalýðý ile baðlantýlý bulunmuþtur.

Alfa-1 Antitripsin (AAT) Yetmezliði

Kalýtsal hastalýklar içinde en sýk gözlenenlerden birisi olan AAT eksiliði; karaciðer (yükselmiþ kc. enzimleri, neonatal hepatit, kronik karaciðer hastalýðý, siroz ve karaciðer kanseri), akciðer hastalýðý (astým, kronik bronþit, amfizem, KOAH ve bronþiektazi) ve cilt hastalýklarý (panniculutis) ile kendini gösterir. Hastalarda, α-1 Antitripsin yetmezliği, 14. kromozom üzerinde bulunan proteaz inhibitör (Pi) genindeki mutasyonlardan kaynaklanýr. En riskli allellerden birisi olan PiZ allelinin görülme sıklığı 1/162’dir. AAT eksikliði saptanan hastalar tedavi ile normal hayatlarýna devam edebilmektedirler. Bu nedenle erken taný önemlidir.

Trombofili Risk Faktörleri

Venöz trombozis; oluþumunda birçok faktörün rol aldýðý sýk gözlenen kompleks vasküler bir hastalýktýr. Her yýl 1000 kiþiden 1’inde meydana gelen bu durum sadece Amerika’da bile yýlda 60.000 kiþinin ölümüne neden olur. Trombotik olaylar edinsel (yaþa baðlý, cerrahi, oral kontraseptif, hormon tedavisi ve gebelik) veya koagulasyon elementlerinin veya antikoagulan zincirinin kalýtýmsal defektlerinde karþýmýza çýkabilir. Günümüzde venöz trombozis için predispozisyon yaratan genetik faktörlerin bir kýsmý belirlenmiştir.

Gen	Mutasyon	Hastalýk	Mutasyon sýklýðý
Faktör V Leiden	1691 G>A	Homozigotlarda 80 kat Trombozis için artmýþ risk	%2-15
Faktör II (protrombin)	20210 G>A	Artmýþ Faktör II plazma düzeyleri Trombozis için 3-5 kat artmýþ risk	%0.7-4
MTHFR	677 C>T	Periferik ve koroner kalp hastalýðý Serebrovasküler hastalýklar Venöz trombozis Nöral tüp defektleri Diabetik nefropati	%40