Onkogenler-AntiOnkogenler

Şub 17 2008

Onkogenler-AntiOnkogenler

Currently 0.0/5 Stars.
1
2
3
4
5

Rating: 0.0/5 (Toplam Oy: )

GenBilim Editor

Pazar, 17 Şubat 2008

Okunma: 763 kez

Onkogenler; Mutasyona uğradıklarında veya anormal derecede fazla miktarda sentezlendiklerinde normal hücrenin kanser hücresine çevrilmesini kolaylaştıran genlere onkogen adı verilmektedir. Bilindiği üzere kanser hücreleri kontrolsüz mitoz bölünmenin yoğun olarak görüldüğü hücrelerdir. Normal Mitoz bölünme için gerekli sinyaller: 1-     Normal hücreler kültür ortamında asla bölünme göstermezler. Ancak kültür ortamıa bir veya daha fazla büyüme faktörü eklenirse bölünme uyarılır.a.     Örnek olarak; PDGF(=Platelet Derived Growth Factor) verilebilir ve bu faktör bir onkogen olan SIS tarafından kodlanır.

2-     Büyüme faktörlerinin molekülleri kendi reseptörlerine bağlanırlar. Bu reseptörler hücre zarına gömülü durumda bulunan integral membran proteinleridir. Bu proteinler hücre yüzeyinde bulunan tutunma alanlarına tutunurlar.a.     Örnek olarak; c-erb onkogeni tarafından kodlanan protein EGF(=Epidermal Growth Factor)’ün reseptörlerinin bir kısmını oluşturur.

3-     Growth faktörün reseptörüne bağlanması sitoplazmada bulunan sinyal iletim basamaklarını tetikler. Bu etkilenen proteinlerin büyük kısmı kinazlardır. Bu enzimler fosfat gruplarını diğer proteinlerin Tirozin, Serin ve Threonin gruplarına bağlarlar. Bu işleve fosforilasyon adı verilir.a.     Örnek olarak; KML(=Kronik Myelositik Lösemi)’de ortaya çıkan ve RAS,ABL ve bir füzyon (Kaynaşma) proteini olan BCR/ABL tarafından kodlanan proteinler verilebilir.

4-     Bir çok vakada fosforilasyon proteini aktifleştirerek sinyallerin çekirdek içine geçmesine neden olur.
5-     Çekirdekteki kinazların fosforilasyonu aktif transkripsiyon faktörlerini üreterek DNA içinde bulunan promoter ve enhancer bölgelere tutunmayı sağlayıp ilgili genlere dönüşümü sağlarlar. (promoter=DNA üzerinde bulunan ve transkripsiyon için gerekli olan madde. enhancer=promoterlerla aynı işi yaparlar ama onlardan daha etkin ve hassastırlar)

a.     Örnek olarak; jun ve fos tarafından kodlanan proteinler verilebilir.

6-     Bu transkripsiyon faktörleri tarafından dönüştürülen bu genlerin bazıları da diğer transkripsiyon faktörlerini kodlar.a.     Örnek olarak; myc proteini verilebilir.

7-     Transkripsiyon faktörleri tarafından kodlanan yeni transkripsiyon faktörleri (6. maddede anlatılan) tarafından dönüştürülen genlerin bazıları da cyclin adı verilen ve hücreyi mitoza götüren proteinleri kodlar.Bu basamaklardan herhangi birinde yer alan genler aşağıda yazılı durumlarda onkogenlere dönüşürler:

                   1-     Ürünlerinin yapısal olarak sürekli aktif kalmaları için mutasyona uğramaları (yani bölünme sinyali olsun olmasın her zaman bölünme için aktif durumda olmaları) durumunda

                   2-     Promoter’lerinde veya enhancer’lerinde gelişen mutasyon sonucu bu genlerin ürettiği ürünlerin kontrol edilemez derecede fazla sentezlenmesi durumunda

                  a.     Örnek olarak; onkomouse’lar verilebilir. Bu transgenik fareler oldukça güçlü promoterlerin etkisi altında myc genlerinin çift kopyasını üretirler.Tüm bu onkogenler dominant karakterdedir. Eğer hücre bir normal (bazen bu protoonkogen olarakda adlandırılır) birde mutasyonlu gen (onkogen) taşıyorsa anormal ürünler kontrolü ele alır.Tek bir onkogen kanser gelişimine yol açmamakla birlikte hücrede mitoz sayısını arttırmak suretiyle kendini çoğaltabilir. Bölünen hücrelerde mutasyon oluşma riski artacağı için aktif olarak bölünen bir hücre grubunun alt klonlarında( 3., 4., 5. ve daha sonrası herhangi bir alt klonunda ) onkogen oluşma riski artacaktır. Ne zamanki klon kendi mitozu üzerindeki denetleyici etkisini yitirecek olursa kanser oluşması için gerekli zemin oluşmuş olacaktır.Kanser Oluşumunu Uyaran genlerin diğer bir sınıfı DNA içinde oluşan ve tamir edilemeyen hatalar sonucunda ortaya çıkan mutasyonlardır. Bu nedenle bu mutasyon durumunda ürünlerinden herhangi biri DNA tamirinde yeralan genler onkogen gibi davranmaya başlarlar. Bu duruma örnek olarak; ATM(=Ataxia Telengiektasia Mutated) verilebilir. Bu gen adını insanlarda görülen aynı isimli hastalıktan (Ataxia Telengiektasia) almaktadır ve hastalarda kanser riski oldukça artmıştır. ATM proteinleri aynı zamanda DNA hasarı tespitinde ve hata bulunduğu anda hücre siklusunun kesilmesinde de etkindirler.

Onkogenler-AntiOnkogenler-2

AntiOnkogenler (Tumor Supressor Genler)



Bazı genlerin ürünleri mitozu baskılamaktadır ki bu genler tümör supresor genler adını almaktadır. Bu nedenle bu genler tümör gelişimini de baskılayıcı etki yapmaktadır.

1-     Bu gen proteinleri mitozu baskılar

2-     Bu genler resesif karakterdedir ve dolayısıyla hücre tek normal allel içerdiği sürece tümör supresyonu devam eder. Oysa yukarıda da anlatıldığı üzere onkogenler, dominant karakterde olup hücre içinde tek bir arızalı allel olması bile tümör gelişimi için zemin hazırlamaktadır.

Bu genler örnek vermek istersek;·

        RB (=Retinoblastoma gen)

i.     Familial                                                       ii.     sporadik·

        p53· Tümör supresor genler=Anti-onkogenler·

        HPV(=Human Papilloma Virus)

verilebilir.

RB(=Retinoblastoma gen): Retinoblastom retinanın kanseröz bir tümörüdür.2 tipi vardır.·

Familial (Doğumdan sonra ilk haftalarda her iki gözde retina üzerinde çok sayıda tümör görülür.)·

Sporadik(retina tam gelişimini ve mitoz sürecini tamamlamadan önce erken çocukluk döneminde tek gözde ortaya çıkan tek bir tümör tipidir)

Familial Retinoblastoma:Familial retinoblastoma, anne veya babanın birinden, üzerinde RB lokusunda delesyon veya mutasyon olan 13. kromozom’un fetüse geçmesi durumunda ortaya çıkan bir durumdur. Sonrasında her bir retinal hücrede geri kalan RB lokusunda rastgele bir mutasyon görülür. Bunun sonucunda normalde Rb proteini tarafından gerçekleştirilen mutasyon baskılanması engellenir. Dolayısıyla etkilenen hücreler büyümelerine devam ederek tümör haline dönüşürler. Bu nedenle bu tip hastalıklarda germ hücre serisinde görülen mutasyona ilaveten ikinci allelde somatik mutasyonda bulunmaktadır.
Sporadik Retinoblastoma; Bu hastalıkta kalıtımsal Rb genlerinin ikisinin de normal olmasına karşın tek bir hücre şanssız bir şekilde somatik mutasyona maruz kalır (genellikle delesyon tarzında) ve tümör gelişir. Bu tarzda bir gelişim oldukça nadirdir ve bu durumda sadece tek bir tümör ortaya çıkar.Hastalığın her iki formunda da hasta erken teşhis alıp etkilenen göz veya gözler çıkartılırsa yaşamına normal olarak devam edebilir.Rb proteini aynı zamanda G0 fazında(=İstirahat) bulunan hücreleri bloke etmek suretiyle mitozu engellemektedir.

p53: Bu tümör supresor gen adında olduğu gibi 53 kilodalton ağırlığında bir proteindir. Bu protein hücreyi hücre siklusunun S fazında (=Sentez) DNA iyi replike edilemediği durumlarda hücre siklusunun tamamlanmasını engellemek suretiyle korur. Bu fonksiyonunu E2F adı verilen bir transkripsiyon faktörüne bağlanmak suretiyle gerçekleştirir. Bu sayede E2F’nin c-myc ve c-fos gibi protoonkogenlerin promoterlerine bağlanması engellenir c-myc ve c-fos transkripsiyonu mitoz için gereklidir. Bu nedenle bu transkripsiyon faktörünün blokajı hücre bölünmesini engelleyecektir.p53 aynı zamanda hücre hasarının tamir edilemeyecek düzeyde olduğu durumlarda apoptosis(=programlı hücre ölümü)’i tetikleyerek organizmayı korur.

Tümör Supresor Genler(=Anti-onkogenler): Rb ve p53 genleri aynı zamanda anti-onkogenler olarakda adlandırılır. Bu isimleri en azında hücre kültürlerinde onkogenlerin etkisini geriye döndürmelerinden dolayı verilmiştir. Daha sonrasıdna bu isim diğer antionkogenler içinde kullanılmaya başlamıştır.

Human Papilloma Virus(=HPV): Bu virus için antionkogen terimi kullanımı bugün için en uygun isimlendirme olarak kabul edilmektedir. Hem Rb proteini hem de p53 proteini bazı Human Papilloma Virus ürünü olan onkogenler ile hücre içinde kompleks kurmak suretiyle etkileşirler. Bu virus birkez hücre içine girdimi hemen·

E7·

E6

proteinlerini sentezlemeye başlar. İnsanı enfekte eden Human Papilloma Virus’un birçok soyu içinde iki tanesi servikal kanserler yönünden risk faktör oluşturmaktadır. Bu soylardan biri tarafından üretilen E7 proteini Rb proteinine bağlanarak bu proteinin E2F adı verilen transkripsiyon faktörüne bağlanmasını engeller. Bunun sonucunda E2F serbest kalarak hücrenin hücre siklusuna girmesine aracılık eden gen promoterlerine bağlanmaya hazır hale gelir ki bu hücre için doğru olandır. Bu nedenle E7’nin bu şekli bir onkogen üretici olarak tanımlanabilir.Servikal kanserlerden risk oluşturan ikinci Human Papilloma Virus’undan üretilen E6 proteini ise p53 proteinine bağlanarak proteasomların(=protein sentezi için gerekli proteinin yıkımını sağlarlar) yıkımı için uygun ortam sağlar ve böylece blokaj kalkarak hücre hücre siklusuna girer.