Cinsiyet Gelişim Bozukluğu Olan Çocuklarda Kromozom Düzensizlikleri

Oca 13 2008

Cinsiyet Gelişim Bozukluğu Olan Çocuklarda Kromozom Düzensizlikleri

(2 Oy)

Facebook'ta Paylaş

GenBilim Editor

Pazar, 13 Ocak 2008

Okunma: 7100 kez

ÖZET: Anormal cinsiyet gelişimi nedeniyle sitogenetik analizi istenen 53 olgu incelendi. Bunlardan; 11 Turner sendromu, 1 Klinefelter sendromu ve 9 normal karyotip saptandı. Klinik tanı almış küçük penis, adrenogenital sendrom ve interseks veya ambiguous genetalia ile sitogenetik bulgular arasındaki ilişki değerlendirildi. Olguların klinik tanısı ile sitogenetik bulguları, insidansı ve oluşum mekanizmaları, literatür ışığında tartışıldı.

GiRİŞ

Konjenital malformasyonlar hastanın kendisine olduğu kadar ailesine ve topluma getirdikleri maddi ve manevi güçlükler nedeni ile önemli bir sağlık sorunudur. Bu malformasyonlar arasında seksüel gelişim düzensizlikleri önemli bir grubu oluşturmaktadır. Çocuklarda düzensizliğin etiyolojisinin aydınlatılması, ailelere sağlıklı bir genetik danışma verilmesi açısından son derece önemlidir.

Genital organları belirsiz hastalarda en acil incelemeler karyotip ve hormon tetkikleridir. Kromozom analizleri, disgenetik gonadlar ve onların malignite risklerinin ayırıcı tanısında yardımcı olduğu gibi interseks anomalilerinin sınıflandırılması için de mutlaka yapılmalıdır.

Cinsiyet kromozomlarının sayısal ve/veya yapısal düzensizliklerinden kaynaklanan hastalıklar çok çeşitlilik göstermektedir4,8. Cinsiyetin belirlenmesinde X ve Y kromozomlarının belirleyici olduğu, bununla birlikte bazı otozomal kromozomların da anahtar rol oynadığı artık bilinmektedir.

Cinsiyet gelişiminde Y kromozomu en önemli rolü oynamaktadır. Y kromozomunun varlığı veya yokluğu en önemli etkendir4. Y kromozomu üzerindeki genlerin, hem X üzerindeki hem de otozomal genlerle etkileşerek, farklılaşmamış gonadların testis şekline geçmesini sağladığını gösteren çalışmalar bulunmaktadır12. Cinsiyeti belirleyici genin (SRY) Y kromozomunun kısa kolu üzerinde TDF (Testis tayin eden faktör) bölgesine yerleşmiş olduğu bildirilmiştir10. Böylece Y kromozomu üzerinde TDF bölgesi varsa erkek, yoksa dişi yönünde gelişme olacaktır. Bu bölgenin X ve Y kromozomlarının homolog olduğu bölgelerin dışında kalması rekombinasyonu önlemektedir5,12. Ancak nadir de olsa 46,XX erkeklerde TDF bölgesinin Y kromozomundan X'e transfer olduğu, 46,XY dişilerde ise bu bölgenin delesyonları veya mutasyonları saptanmıştır3,12,13. Bu nedenle seks kromozom düzensizliklerinde ve seksüel gelişme kusurlarında karyotip analizleri büyük önem taşımaktadır.

MATERYAL ve METOD

Bu çalışma Nisan 1997 - Aralık 1998 tarihleri arasında 20 aylık sürede Çukurova Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Pediatrik Endokrinoloji ve Metabolizma, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları, Kadın Hastalıkları ve Doğum, Üroloji ve Çocuk Cerrahisi kliniklerinden seksüel gelişme bozuklukları ön tanısı ile laboratuvarımıza gönderilen olgularda gerçekleştirildi.

Olgulardan periferik kan alındı. Standart sitogenetik yöntemler uygulanarak lenfosit kültüründen kromozom preparatları hazırlandı9. Karyotip analizi için Tripsin-Giemsa bantlama yöntemi uygulanarak her olgudan 20 metafaz incelendi.

BULGULAR

Sitogenetik laboratuvarına Turner sendromu, Klinefelter sendromu, küçük penis, adrenogenital sendrom, interseks ve ambiguous genitalia gibi çeşitli ön tanılarla gönderilen 53 olgu değerlendirilmiştir (Tablo 1).

Turner sendromu ön tanısı ile gönderilen 17 olgunun 0-14 yaş arasında dağılım gösterdiği, kromozom analiz sonuçlarına göre 11'nin (%65) Turner sendromu tanısı aldığı, 6'sının (%35) normal karyotipe (46,XX) sahip olduğu saptandı. Turner sendromu tanısı almış 11 olgunun 7'sinde 45,X (%64), 2'sinde 46,X,i (Xq) (%18) ve mozaik olanların 1'inde 45,X/46,XX (%9), 1'inde ise 45X/46,X,i (Xq) (%9) karyotipi saptandı (Tablo 1). Yüzük kromozom yapısına rastlanılmadı.

Yaş dağılımı 13 ile 16 arasında Klinefelter ön tanısı ile gönderilen 4 olgunun, 1'inde karyotipin 47,XXY olduğu, diğer 3 olgunun normal kromozom kuruluşuna (46,XY) sahip olduğu belirlendi (Tablo 1).

Küçük penisi olan 9 olguda karyotipin 46,XY ţeklinde, adrenogenital sendrom ön tanısı ile gönderilen 5 olgunun karyotiplerinin 3'ünde 46,XX ve 2'sinde 46,XY olduğu bulundu (Tablo 1).

Interseks veya belirsiz dış genitaller (Ambiguous genitalia) olduğu için cinsiyet tayini istenen 18 olgudan 7'si dişi, 10'u erkek ve 1'inin mozaik olduğu belirlendi (Tablo 1). Dişi fenotipinde olan 3 olgunun erkek, erkek fenotipinde olan 2 olgunun dişi karyotipine sahip oluduğu belirlendi.

Tablo 1. Cinsiyet geliţim anomalisi nedeni ile incelenen olgularda sitogenetik sonuçlar

Ön Tanı	İncelenen olgu sayısı	Karyotip	Tanı
Turner Sendromu	7 2 17 1 1 6	45,X 46,X,i(Xq) 45X/46,XX 45,X/46,X,i(Xq) 46,XX	Turner Turner Turner Turner Normal
Klinefelter Sendromu	1 4 3	47,XXY 46,XY	Klinefelter Normal
Küçük penis	9	46,XY	Normal
Adronogenital Sendrom	2 5 1 2	46,XY 46,XX 46,XX
Interseks/ Ambiguous genitalia	6 1 7 18 7 1 10 2 1 1	46,XX 46,XX 46,XY 46,XY 46,XY 46,XX/46,XY	Ambiguous genitalia Gonadal disgenezis Erkek psödohermafrodit
Toplam	53

TARTIŢMA

Çoçuklarda meydana gelen genital organ belirsizliği (ambiguous genitalia) vakalarının anlaşılabilmesinde gonad gelişiminin, iç ve dış genital organların farklılaşmasında etkili faktörlerin bilinmesi gerekmektedir. Çünkü ambiguous genitalia bir çocuğun doğması hem tıbbi hem de sosyal açıdan acil bir durum olarak kabul edilir. Aynı zamanda doğumla birlikte gündeme gelen cinsiyet sorununu yanıtlama güçlüğü, aile ve tıbbi personeli zor duruma sokmaktadır.

Kadındaki X kromozomlarından birinin X kromozomunun monozomisi, ya da parsiyel delesyonu ve yapısal düzensizliklerinden kaynaklanan ve insidansı 2500-3000 dişi doğumda bir olan Turner sendromu diğer seks kromozom anöploidilerinin aksine doğumdan itibaren püberte öncesinde tanınabilecek klinik bulgulara sahiptir. Nitekim çalışmamızda incelenen 53 olgunun en büyük çoğunluğunu (%32) oluşturan bu grupta, Turner sendromu tanısı almış üç aylık bir bebek de bulunmaktadır. Erginlik dönemde boy kısalığı, gonadal disgenezis ve dismorfik bulgular tanıyı kolaylaţtırmaktadır. Oluşan klinik bulgular hepsinde görülmektedir. Parental yaşın etkisi görülmemiş ve aynı ailede tekrarlama riski de populasyon riski ile aynı sayılmıştır.

Turner sendromu ön tanısı ile incelenen 17 olgunun karyotip analizi sonucuna göre; 11'ine (%65) Turner sendromu tanısı konuldu. Diğer 6'sının (%35) normal kromozom kuruluşuna sahip olduğu belirlendi. Bunların Turner semptomları ile uyumlu bir klinik seyir gösteren gen düzeyinde başka bir anomali olabileceği ileri sürülebilir.

Yapılan çalışmalarda Turner sendromunda gözlenen karyotiplerin yarıdan çoğu (%50-60) monozomi X'le, yaklaşık %15-17'si X kromozomunun en yaygın yapısal düzensizliği olan i(Xq) ile, % 24-30'u mozaik ve %7'si ise yüzük kromozom yapılarla ortaya çıkmaktadır6,7,11. Çalışmamızda ise Turner sendromu tanısı alan olguların %64'ü 45,X, %18'i 46,X,i (Xq); geri kalan %18'i 45,X/46,XX, 45,X/46,X,i (Xq) mozaik yapılara sahip olduğu bulunmuştur. Yüzük kromozom yapısına rastlanmamıştır. Bu durumun spontan abortus materyallerinde çok sık rastlanmasından7 ve olgu sayısının az oluşundan kaynaklanmış olabileceğini düşünmekteyiz. Tablo 1'de görüldüğü gibi sonuçlarımız ile diğer araştırıcıların bulguları arasında bir paralellik bulunmaktadır.

Klinefelter sendromu, fenotipik olarak erkek olan ancak erişkin dönemde infertilite ve hypogonadizm nedeni ile geç tanı alan bir seks kromozom anomalisidir. Toplumdaki sıklığı yaklaşık 1/1000 erkek doğum olmasına rağmen laboratuvarmızda 20 aylık bir sürede sadece bir olgunun karyotipi 47,XXY olarak tesbit edilmiştir. Hastalar jinekomasti, testiküler atrofi ve sterilite gibi ortak şikayetlerle hekime başvurmaktadır. Sendromun oluşmasına neden olan ekstra X kromozomunun mayotik bölünmedeki kromozom ayrılamamasından veya postzigotik mitoz hatasından (mozaisizm) kaynaklandığı bildirilmiştir1. Bu sendromdaki sitogenetik çeşitlilik oldukça fazladır. X kromozom sayısı arttıkça, fazla X kromozomlarının inaktivasyonuna rağmen fenotipik anomalilerin arttığı bildirilmiştir4.

Küçük penis ţikayeti ile gelen 2 ile 13 yaşları arasında dokuz olgunun karyotipinin 46,XY şeklinde olduğu ve bu hastalarda kromozomal düzeyde herhangi bir anomalinin bulunamaması, anılan şikayetin gen düzeyindeki bir defekten kaynaklanmış olabileceğini düşündürmektedir. Bu durumun 5 α -redüktaz enziminin anormal oluşu veya yokluğu nedeniyle testosteronun, dihidrotestosteron'a (DHT) dönüşemediği, bu nedenle de dış genital organların gelişiminin yeterince sağlanamadığı düşüncesi ileri sürülebilir. Çünkü DHT dış genital organların gelişiminden sorumlu enzimdir. Nitekim Gad ve arkadaşları mikropenisli olgulardaki 5 α -redüktaz eksikliği, ambiguous genitalia'lı olgulara göre daha fazla sıklıkta bulunduğunu göstermişlerdir2. Enzim düzeylerine bakılmadığından dolayı bu olgulara Pediatrik Endokrinoloji Kliniğine başvurmaları önerildi.

Adrenogenital sendrom, steroid hormon biyosentezini ilgilendiren beş otozomal resesif bozukluğu kapsamaktadır. Nadir durumlarda genital belirsizlik de gösterdiği bilinmektedir. En sık, 21 hidroksilaz eksikliği sonucu görülen kongenital adrenal hiperplazi'dir. Çalışmamızda adrenogenital ön tanısı ile gönderilen 5 olgu incelendi. Bunlardan erkek fenotipine sahip üç olgudan birisinin karşı cinse benzer görünüm gösterdiği, bu üç olgunun ikisinin 46,XY ve birinin 46,XX karyotipine sahip olduğu belirlendi. Bu sendrom, çeşitli enzim eksikliklerinden kaynaklandığından ve bu yönde bir tetkik yapılmadığından dolayı hastalığın etiyolojisi saptanamadı. Ancak dişi fenotipine sahip iki olgunun Pediatrik Endokrinoloji polikliniğinde yapılan tetkikleri sonucunda birinde 21 hidroksilaz enzim eksikliği bulunduğu, dış genital organı dişi görünümde fakat büyüme olduğu, overlerin bulunmadığı ve karyotipinin 46,XX şeklinde olduğu; ikinci olguda ise pubik bölgede aşırı kıllanma, vajen ve uterusun mevcut iken overlerin bulunmadığı ancak over lojlarınin doğal olduğu ve 46,XY karyotipine sahip olduğundan dolayı her iki olguya adrenogenital sendrom tanısı konuldu.

Ovarian ve testiküler dokuların birlikte geliştiği hermafrodit olgularda, hemen hemen normal dişiden, hafif hipospadiyas bulgusundan başka kusuru olmayan erkeğe değişen dış genitaller bulunmaktadır. Hermafroditizm, gerçek ve psödohermafroditizm olarak sınıflandırılır. Psödohermafroditizmin erkek ve dişi psödohermafroditizm olmak üzere iki tipi vardır. Dişi psödohermafroditizmde gonad olarak overler bulunur, genotip 46,XX olup müllerian yapılar normal gelişir, Wolffian yapılar yoktur. Burada tek kusur dış genital organların virilizasyonudur.

Diğer düzensizlikler: karma gonadal disgenezis ve gonadal disgenezis'dir1.

Çalışmamızda interseks veya belirsiz dış genitaller nedeniyle cinsiyet tayini istenen 18 olgunun karyotipi 7 olguda 46,XX, 10 olguda 46,XY ve 1 olguda 46,XX/46,XY olarak tespit edilmiştir. Bu olgulardan 4'ünün cinsiyet konseyinde tartışılması planlandığı için Pediatrik Endokrinoloji ve Metabolizma kliniğinde diğer tetkikleri yapılırken tarafımızdan da değerlendirildi. Diğer olguların ise sadece dış genitallerine ve karyotiplerine bakarak belirsiz durumdaki cinsiyetleri sınıflandırılamadı. Değerlendirilen olgulardan dişi kimliği ile gelen iki olgunun birisi 4 yaşlarında, dış genitalleri dişi görünümde ancak uterus ve overleri mevcut değildi, buna karşın fıtık kesesi içinde testislerin mevcut olduğu belirlendi ve 46,XY karyotipine sahip olması nedeniyle erkek psödohermafroditizm tanısı konuldu. İkinci olgunun 20 aylık, kliteromegali dışında normal, dış genital organları dişi görünümde olması inguinal bölgede gonad palpe edilememesi, sol tarafta over ile uyumlu olabilecek şüpheli bir görünümün bulunması ve kromozom analizinin 46,XX şeklinde olması olgunun ambiguous genitalia olduğunu göstermektedir. Erkek fenotipi ile gelen 7 aylık ve 14 yaşında iki olgunun birinde dış genital organlarının belirsiz olması, vajen ve uterus mevcut ancak overler ve skrotumda testislerin bulunmaması ve karyotipin 46,XY şeklinde olması nedeniyle gonadal disgenezis tanısı düşünüldü. İdrarını penisin altındaki delikten yaptığı (penoskrotal hipospadias) ise pubik kıllanma, testisler, vajen ve uterus bulunduğu ve karyotipinin 46,XY olduğu için erkek psödohermafroditizm tanısı ile değerlendirildi.

Bu kadar çeşitlilik gösteren interseks olgularının tanısının pediatristler, pediatrik endokrinoloji, genetik uzmanı ve psikiyatristlerden oluşan bir komisyon tarafından yapılması gerekmektedir.

Yenidoğan bebeklerin bazıları, belirsiz dış genitallere veya karşı cinse benzer görünümlere sahiptirler. Böyle bir bebeğin doğması hem tıbbi hem de sosyal açıdan önemli sıkıntılar doğurmaktadır.

Sonuçlarımız, seksüel gelişme bozukluklarının erken klinik tanısında ve yorumlanmasında, genetik araştırmalara büyük ölçüde kolaylık sağlıyacağı gibi genetik danışmada da yönlendirici ve aydınlatıcı olacaktır.

Dr. Osman DEMİRHAN1, Dr. Dilara SÜLEYMANOVA KARAHAN1, Dr. Nilgün TANRIVERDİ2
Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı1, Fizyoloji Anabilim Dalı2, Balcalı/ADANA.

      KAYNAKLAR

   1. Başaran N. Tıbbi Genetik Ders Kitabı. Bilim Teknik Yayınevi, Eskişehir 1996; 250-261.
   2. Connor JM, Ferguson-Smith MA. Essential medical genetics. V.London: Blackwell Scientific Publications 1993;127-41.
   3. Demirel S, Çora T, Durakbaşı G, et al. Seksüel gelişme bozuklukları olan olgularda seks kromozom düzensizliklerinin değerlendirilmesi. S.Ü.Tıp Fak Derg 1997; 13:13-16.
   4. Fechner PY, Marcantonia SM, Jaswaney V, et al. The role of the sex-determining region Y gene in the etiology of 46,XX, maleness. J Clin Endocrinol-Metab 1993; 76: 690-695.
   5. Gad YZ, Nasr H, Mazen I, et al. 5 α -reducrase deficiency in patients with mikropenis. J Inher Metab Dis 1997; 20:95-101.
   6. Goodfellow PN, Lovell-Badge R. SRY and sex determination in mammals. Ann Rev Genet 1993; 27:71-92.
   7. Hook EB, Warburton D. The distribution of chromosomal genotypes associated with Turner's syndrome: Livebirth prevalence rates and evidence for diminished fetal mortality and severity in genotypes associated with structural X abnormalities or mosaicism. Hum Genet 1983; 64:24-7.
   8. Hungerford DA. Leukocytes cultured from small inocula of whole blood and the preparation of metaphase chromosome by treatment with hypotonic KCl. Stain Techn 1965; 16:333-338.
   9. Jacobs PA, Hassold TJ, Whittington E., et al. Klinefelter's syndrome; An analysis of the origin of the additional sex chromosome using molecular probes. Ann Hum Genet 1988; 52:93-109.
10. Jager RJ, Harley VR, Pleiffer RA,et al. A familial mutation in the testis-determining gene SRY shared by both sexes. Hum Genet 1992; 90:350-5.
11. Simpson JL, Mitchell S, Golbus MD. Genetics in obstetrics and gynecology. Philadelphia: WB Saunders Company 1992; 133-63.
12. Sinclair AH, New genes for boys, Am J Hum Genet 1995; 57:998-1001.
13. Thompson JS, Thompson MW. Genetic in medicine. Philadelphia: Saunders Company 1991; 231-46.