Şizofrenik Bozukluk I

Ara 09 2007

Şizofrenik Bozukluk I

(0 Oy)

GenBilim Editor

Pazar, 09 Aralık 2007

Okunma: 471 kez

Şizofreni, DSM IV‘te altı aydan uzun süren, en az bir ay hezeyan, halüsinasyon, desorganize konuşma, dezorganize veya katatonik davranış ve negatif belirtilerden iki veya daha fazlasının olduğu bir bozukluk olarak tanımlanmaktadır. Son zamanlarda şizofreni de beyin görüntüleme teknikleri, atipik antipsikotiklerin bulunması, hastalığı etkileyen psikososyal faktörlerin yeniden gözden geçirilmesi ve sorgulanmasıyla çok büyük ilerlemeler kaydedilmiştir. Manyetik rezonans görüntüleme teknikleri ve hassas nöropatolojik teknikler şizofreni de bozukluğun limbik sistem de olduğunu göstermektedir. Amigdala, hipokampüs, parahipokampal girus patolojileri hastalığın kaynağı olarak görülmektedir.

Minimal yan etkileri olan klozapin, risperidon , olanzapin , ketiyapin gibi atipik antipsikotiklerin bulunması ; bu ilaçlarla   yapılan araştırmalar ikinci önemli gelişmedir.

Şizofrenide ilaç tedavisinin iyi sonuçlar vermesi, etiyolojide   biyolojik eğilimin büyük kabul görmesine neden olmuştur. Bu nedenle şizofrenide başlangıç, relaps ve tedavi sonucunu etkileyen psikososyal faktörler yeniden gözden geçirilmeye başlanmıştır.

TARİHÇE
Şizofreni tarihinde iki önemli isim, Emil KRAEPELIN ( 1856 - 1926 ) ve Eugen BLEULER’dir ( 1857 - 1939 ) . Fransız psikiyatrist Benedict MOREL ( 1809 - 1873 ), Adölosanda başlayan hastalığın yıkımla (deteriorasyonla) sonuçlanmasından dolayı şizofreniye Demans Prekoks adını vermiştir. Karl KAHLBAUM ( 1829 - 1899 ) katotonik şizofreniyi, Ewold HECKER ( 1843 - 1909 ) aşırı garip acayip ( bizarre ) davranışlarla seyreden desorganize ( hebefrenik) şizofreniyi tanımlamıştır.

Emil KRAEPELİN
Kraepelin, şizofrenik bozukluğun kognitif sürecini Demans, erken başlangıcını Prekoks olarak vurgulamıştır. Demans prekokslu hastalar uzun dönemde kötüleşen bir süreci vurgulamak için kullanılmıştır. Klinik olarak yaygın halüsinasyon ve hezeyan semptomları hastalığın akut dönem belirtileri olarak tanımlanmıştır. Kraepelin bu hastalığı manik depressif psikozdan ve sistemli perseküsyon hezeyanlarının olduğu, yıkıma (deteriorasyona) gitmeyen paranoyadan ayrılması gerektiğini vurgulamıştır. Kraepelin bu hastaların % 4’ünün tamamen iyileştiğini, % 13’ünün anlamlı remisyonlar gösterdiğini belirtmiştir.

Eugen Bleuler
E. Bleuler literatürde ilk kez demans prekoks yerine şizofreni terimini kullanmıştır. Kraepelin ‘in ileri sürdüğü gibi her hastada yıkımın ( detoriorasyonun ) olmadığını; duygu, düşünce ve davranışta yarılmayı (skizis) ortaya atmıştır. Şizofrenide çağrışımlarda (Assosiasyonda) enkoherans, duygulanımda (Affektivitede) küntlük, duygu düşünce ve davranışta ikilemler (Ambivalans) , kişinin dış alemden çekilerek kendi iç alemine dönmesi (Autism) 4 A belirtisinin olduğu   birincil ; hezeyan, halüsinasyonlar ve diğer belirtileri    ikincil belirtiler olarak değerlendirmiştir.

Diğer Teorisyenler
Psikobiyolojinin ve modern psikiyatrinin kurucuları olan Meyer, Sullivan, Longfield ve Schneider şizofreninin ve diğer ruhsal hastalıkların yaşam stresine karşı tepki olarak geliştiğini ileri sürerek “Reaksiyon” terimini kullanmışlardır. İnterpersonel psikoanalitik okulun kurucusu Sullivan, şizofrenide hem bir semptom, hem de bir neden olarak sosyal izolasyon olduğunu vurgulamıştır. Kretschmer şizofreninin daha çok astenik, atletik, displastik tiplerde; bipolar bozukluğun ise daha çok piknik tiplerde görüldüğünü vurgulamıştır.

G. Longfield, şizofreni ve şizofreniform psikoz ayırımını yapmıştır. Şizofrenide, depersonalizasyon, otizm, duygusal küntlük, sinsi başlangıç, derealizasyon, gerçeği test etme yeteneğinin bozukluğunu vurgulamıştır. Schneider, şizofrenide birincil ve ikincil dereceden semptomları belirtmiştir. Birinci dereceden semptomlar a .kendi düşüncelerinin yüksek sesle söylendiğini işitme, b. kendisine emir veren yönlendiren seslerin işitilmesi, c. kendisiyle kavga eden tartışan seslerin işitilmesi, d. Somatik pasivite, e.düşünce çalınması, f. Düşünce yayınlanması , g. Düşünce sokulması, h. Hezeyansal algılar, ı. Duygu, düşünce ve davranışta kontrol edilme ve etkilenme hezeyanları.

Bu semptomlar daha sonra DSM’lere de kaynak teşkil etmiştir.

EPİDEMİYOLOJi
Şizofreninin genel popülasyonda görülme sıklığı yaklaşık % 1 ‘dir. Genellikle 25   yaş öncesi başlar (%50). Bütün sosyal sınıflarda görülür. Kadın ve erkeklerde aynı orandadır. Erkeklerde kadınlara göre daha erken yaşlarda başlar. Hastalığın başlama yaşı erkeklerde 15–25, kadınlarda 25–35 dir. 10 yaşından önce 50 yaşından sonra nadirdir. Bazı çalışmalarda erkeklerde negatif semptomların kadınlara oranla daha belirgin olduğu, kadınların sosyal ilişkilerinin erkeklere göre daha iyi olduğu belirtilmiştir. Şizofrenik hastalarda tedavinin gidişi genel olarak kadınlarda daha iyi olduğu yönündedir.

Şizofreni kuzey yarıkürede ocak–nisan, güney yarıkürede haziran-eylül aylarında doğanlarda daha sık görülmektedir. Bu gözlemleri açıklamak için değişik varsayımlar ileri sürülmüştür. Bunlar viral hipotez veya mevsime özgü risk faktörleri şeklindedir.

Şizofrenik hastalarda % 50 oranında intihar girişimi görülür. Bunların %10-15”i ölümle sonuçlanır. İntihar, şizofrenik hastalarda yaygın ölüm nedenlerinden biridir. Sigara, alkol kötüye kullanımı da sık görülmektedir. Nüfusu bir milyondan fazla kentlerde yaşayanlarda, şizofreni görülme sıklığı daha fazladır. Bu durum sosyal stressörlerin, riskli kişilerde şizofreni gelişimine neden olduğu şeklinde yorumlanmaktadır. Şizofreni tüm kültürlerde ve tüm sosyoekonomik toplumlarda görülmektedir. Ancak endüstrileşmiş ve düşük sosyoekonomik toplumlarda daha fazla görülmektedir. Bu teoriler de değişik hipotezlerle açıklanmaya çalışılmaktadır.

ETİYOLOJİ
Tek bir hastalık olan şizofreni , klinik görünüşü, etiyolojisi, seyri ve tedaviye cevabı ile farklı bir hastalık gibidir.

Stres yatkınlık modeli
Bu teoriye göre, biyolojik, psikososyal ve çevresel etkenler hastalığın ortaya çıkışında birlikte rol oynamaktadır. Bu modelde, kişinin stres karşısında şizofreni semptomlarının gelişmesine neden olan özel bir yatkınlığı vardır. Genel bir stres yatkınlık modelinde, yatkınlık veya stres biyolojik, çevresel veya her iki etkenden de kaynaklanıyor olabilir. Hastalığın ortaya çıkışında çevresel olarak enfeksiyon gibi biyolojik bir etken veya stresli bir aile ortamı veya yakın birinin ölümü gibi psikolojik bir etken olabilir. Yatkınlığın biyolojik temeli madde kullanımı , psikososyal stresler ve travma gibi epigenetik etkenlerle ayrıca şekillenebilir.

Biyolojik etkenler
Şizofrenin nedeni bilinmemektedir. Ancak son yıllarda şizofreninin biyolojik etiyolojisinde beyinde limbik sistem, frontal korteks ve bazal gangliayı içeren bazı alanların patolojisi üzerinde durulmaktadır. Özellikle limbik sistem, primer patolojinin odağı olarak görülmektedir. Kendi aralarında bağlantıları olan bu üç alandan birindeki patoloji diğer alanlarda fonksiyon bozukluklarına neden olabilir .

Beyinde oluşan nöropatolojik bir lezyon ve lezyonun çevresel ve sosyal stressörlerle etkileşimi gönümüzdeki aktif araştırmaların ilgi alanıdır. Beyinde anormallik oluşmasının temeli, anormal gelişme (gelişme sürecinde nöronların radial glial hücreler boyunca anormal göçü (migrasyonu) veya gelişme tamamlandıktan sonra nöronların dejenerasyonuna (örneğin huntington hastalığında görüldüğü gibi hücerelerin erken ölümüne) bağlı olabilir. Bununla beraber tek yumurta ikizlerinde % 50 lik diskordans hızı çevre ve şizofreni gelişimi arasındaki çok az anlaşılmış olan etkileşim gerçeğini dolaylı olarak göstermektedir. Diğer yandan gen aktarımını düzenleyen faktörler yeni anlaşılmaya başlanmıştır. Tek yumurta ikizleri aynı genetik bilgiye sahip olmalarına rağmen yaşamları sırasında farklı gen regülasyonu belki de tek yumurta ikizlerinden birinin şizofreni diğerinin olmamasına neden olmaktadır.

Dopamin Hipotezi
Şizofreninin etiyolojisinde dopaminerjik hiperaktivite üzerinde durulmaktadır. Dopamin reseptör antagonisti olan antipsikotik ilaçların tedavide yararlı olması; amfetamin kokain gibi dopamin hiperaktivitesine neden olan ilaçların şizofreni benzeri bozukluğa yol açması bu hipotezin ortaya çıkmasına neden olmuştur. Bu teoride dopamin hiper-aktivitesinin , dopamin fazla salınımına mı, yoksa çok sayıda dopamin reseptörüne mi veya bu mekanizmaların kombinasyonuna mı bağlı olduğunu söylemek mümkün değildir. Ayrıca bu teoride mezolimbik ve mezokortikal yollar üzerinde durulmasına rağmen, bu bozuklukta beyindeki hangi dopamin yollarının etkin olduğu da bilinememektedir. Şizofreni fizyopatolojisinde önemli rol oynayan   dopamin metaboliti olan HVA plasma konsantrasyonlarıyla ölçülmektedir. Ön çalışmalarda plasma HVA konsantrasyonunun SSS HVA konsantrasyonu arasındaki paralellik gösterilmiştir. Yapılan çalışmalar tedavi öncesi HVA konsantrasyonun pozitif semptomların şiddeti ile, antipsotik ilaçlara tedavi yanıtı arasındaki pozitif ilişkiye işaret etmektedir. Plazma HVA çalışmaları , antipsikotik tedavi ile plazma HVA düzeyinin geçici bir artıştan sonra düzenli olarak azaldığını; bununda iyileşmeye paralel olduğu yönündedir.
Şizofrenide dopamin hipotezi üzerinde yoğun bir şekilde çalışmalar devam etmektedir. D1 reseptörünün negatif semptomlardaki rolü D1 reseptör antagonistlerinin tedavide kullanılmasına neden olmuştur. Yakın zamanda keşfedilen D5 reseptörü ile D1 ilişkisi dikkatli incelenmesi gereken bir alan olarak görülmektedir. Benzer şekilde D3 ve D4 reseptörlerinin D2 ile ilişkileri spesifik agonist - antagonist çalışmalarına ışık tutacaktır. Bir çalışmada şizofrenik hastaların postmortem beyin örneklerinde D4 reseptörlerinde artış bildirilmiştir. Bu da incelenmesi gereken diğer bir alan olarak görülmektedir.
Şizofrenide dopamin hipotezi 20 yıldan beri araştırılmaktadır. Ancak bu hipotezde iki büyük problem vardır. Birincisi dopamin antagonistleri tüm psikozların tedavisinde ve ajitasyonun yatıştırılmasında etkilidir. Bu nedenle dopaminerjik hiperaktivite şizofreniye özgü değildir. İkincisi bazı elektrofizyolojik bulgular uzun süre antipsikotik kullanımına bağlı olarak dopaminerjik nöronlarda ateşleme hızında bir artışa neden olduğunu göstermiştir. Bu bulgular şizofrenide başlangıçta hipodopaminerjik bir durumun da olduğuna işaret etmektedir.
Diğer Nörotransmitterler
Şizofreni araştırmalarında dopaminin çok fazla ilgi çekmesine rağmen; diğer nörotransmitterler üzerinde de    durulmaktadır. Şizofreni heterojen bir hastalık olmasından dolayı değişik nörotransmitterlerde ki anormalliklerin benzer davranış sendromlarına yol açması doğaldır. Örneğin serotonini etkileyen LSD gibi halüsinojenik bir madde ve yüksek dozlarda dopamini etkileyen amfetamin gibi şizofreniye benzer semptomlara yol açarlar.
Nörobiyolojik araştırmalar tek bir nöronun birden fazla nörötransmitter taşıdığı ve nörotransmitter reseptörlerinin yarım düzineden fazla nörötransmittere sahip olduğunu göstermiştir. Bu nedenle nörotransmitterler karmaşık etkileşim içindedirler. Bu etkileşim nedeniyle anormal fonksiyonlar bir tek nörotransmitterdeki değişiklikten de kaynaklanabilir.
Serotonin Hipotezi
Serotonin-dopamin antagonist (SDA) ilaçların (klozapin, risperidon, sertindol, ketiyapin vb ilaçların) güçlü serotonerjik aktivite gösterdiklerinin ortaya konulması dikkatleri serotonin üzerine yoğunlaştırmıştır. Psikotik semptomların yatışmasında ve D2 reseptör blokajı sonucu oluşan hareket bozukluklarının düzelmesinde 5HT2 reseptör blokajının önemli rol oynadığı özellikle vurgulanmaktadır. Her bir serotonin - dopamin antagonisti ilacın reseptör profili incelendiğinde reseptör profillerinin ve 5HT2 - D2 oranlarının farklılıklar gösterdiği ancak tümünün de serotonin üzerinde daha etkili olduğu bulunmuştur. Klozapinin en yüksek duyarlılığı histamin reseptörlerinedir. Ketiyapin en sık alfa 1 adrenerjik reseptörlerine bağlanır. Ziprasidon grubun 5HT1 reseptörleri ile güçlü etkileşimi olan tek üyesidir. Bu ilaçlar arasında 5HT2 - D2 oranı bakımından 100 kata varan farklılıklar bulunmaktadır. Ancak bu grup ilaçlar reseptör profili bakımından çok az değişiklikle daha yüksek etkinliğe sahip olabilirler. Sonuç olarak şizofrenide bir çok nöromediatör sistemin rol oynadığı sistemlerin bir denge halinde karşılıklı olarak etkileştiği, şizofrenin de bu etkileşimin rol oynadığı antipsikotik ilaçların bu nöromediatör sistemlerden herhangi birini etkileyerek yeniden dengenin kurulmasına yardımcı olduğunu söylemek mümkün gibi görülmektedir. Duygu durum bozukluğu ile ilgili araştırmalarda vurgulandığı gibi şizofreni hastalarında görülen suisidal ve impulsif davranışlarda da serotonin etkisi bulunmaktadır.
Norepinefrin

Çeşitli araştırıcılar uzun dönem antipsikotik kullanımının lokus Serolousta noradrenerjik nöronların aktivitesini azalttığını ve bazı antipsikotik ilaçların terapötik etkilerinin alfa 1 ve alfa 2 adrenerjik reseptörleri yoluyla olduğunu ileri sürmüşlerdir. Dopaminerjik ve noradrenerjik etkinlikler arasında ilişki açık olmamasına rağmen; noradrenerjik sistemdeki anormalliğin, dopaminerjik sistemi etkilediği; sıklıkla hastalığın alevlenmesine neden olduğu yolunda çok miktarda veri bulunmaktadır.
Aminoasitler

İnhibitör aminoasit (aa) norötransmitter olan GABA’nın şizofreni fizyopatolojisindeki yeri bilinmektedir. Mevcut bulgular bazı şizofrenili hastaların hipokampusunda GABA’ erjik nöronlarda kayıp olduğu hipotezini desteklemektedir. Kuramsal olarak inhibitör GABA’ erjik nöron kaybı , dopaminerjik ve noradrenerjik nöronların hiperaktivitesine neden olmaktadır. Eksitatör nörotransmitter glutamat da şizofreninin etiyolojisinde yer almaktadır. Glutamat hakkında ileri sürülen hipotezler hiperaktivite, hipoaktivite ve glutamatın uyardığı nörotoksisiteyi içermektedir.
Nöropatoloji

19”ncu yüzyılda şizofreni araştırmalarında nöropatolojik spesifik bir temel bulunamaması, hastalığın fonksiyonel bir bozukluk olarak değerlendirilmesine neden olmuştur. Ancak son 20 – 30 yıldır araştırıcılar şizofreni için potansiyel nöropatolojik bir temel ortaya çıkarma yolunda çok önemli adımlar attılar. Primer olarak limbik sistem ve bazal ganglia üzerinde yoğunlaştılar. Ayrıca serebral korteks , talamus ve beyin sapında nöropatolojik ve nörokimyasal anormalliklerle ilgilendiler.
Şizofrenik beyinlerde yaygın olarak bildirilen patoloji beyin hacminin azalmasıdır. Bu durumda beynin birleştirici fonksiyonlarına aracılık eden akson, dendrit ve sinapsların oluşturduğu nörofil’in azalmış dansitesinden kaynaklandığı ileri sürülmektedir. Sinaptik yoğunluk bir yaşında en yüksektir, erken ergenlik döneminde erişkin değerine düşer Hastaların şizofreni semptomlarını sıklıkla ergenlik döneminde geliştirdikleri gözlemini kısmen temel alan bu varsayım şizofreninin bu dönemde sinapslardaki kısalmanın fazla olmasından kaynaklandığını ileri sürmektedirler.
Limbik Sistem: Emosyonları kontrol etme rolünden dolayı limbik sistem şizofreninin fizyopatolojik temelinde önemli yer almaktadır. Bu alanda yapılan postmortem beyin araştırmalarında amigdale, hipokampüs ve parahipokampal girusta küçülme gösterilmiştir. Bu bulgular daha sonraları MR bulgularıyla da desteklenmiştir. Ayrıca şizofrenik hastaların hipokampuslarında nöron desorganizasyonu da bildirilmiştir.
Bazal Ganglia (BG) : Basal ganglia hareketlerin kontrolünde önemli rol oynamaktadır. Şizofrenide de teorik olarak iki nedenden dolayı bazal ganglia üzerinde durulmaktadır. Birincisi ilaç kullanmayan şizofrenik hastalarda bile görülen grimas ve stereotipi gibi garip hareketlerin olması ; ikincisi Huntington hastalığında olduğu gibi psikotik belirtiler gösteren tüm nörolojik hastalıkların basal ganglia ile ilişkili olmalarıdır. Basal ganglia daha ileri olarak frontal loplarla karşılıklı olarak bağlıdır ve bazı beyin görüntüleme çalışmalarında görülen frontal lob fonksiyon anormalliklerinin frontal loblardakinden çok basal ganglia hastalığına bağlı olduğu görülmüştür. Basal gangliayla ilişkili nöropatolojik çalışmalarda globus pallidus ve substantia nigra hacminin azalması veya hücre kaybı hakkında inandırıcı olmayan belirtiler ileri sürülmüştür. Ancak bir çok çalışmada kaudat, putaman ve nukleus akumbenste D2 reseptör sayısında artış gösterilmiştir. Bununla birlikte bu artışın antipsikotik ilaç alımına sekonder mi olduğu sorusuna yanıt teşkil etmemektedir. Bazı araştırıcılar psikotik bozukluklarda seretonerjik ilaçların yararlı olmasından dolayı BG de serotonerjik sistemi araştırmaktadırlar.
Beyin Görüntüleme

Beyin görüntüleme tekniklerinin bulunmasından önce şizofreni çalışmalarında beyin omurilik sıvısı, plazma ve idrarda nörotransmitter ölçümleri ve ölmüş hastalarda beyin ağırlık ölçümleri yapılıyordu. Son gelişen tekniklerle beynin hem yapısal , hem de fonksiyonel ölçümleri yapılmaya başlanmıştır.
Beyin Tomografisi (BT) : Şizofrenik hastaların BT çalışmalarında lateral ve üçüncü ventriküllerde genişleme, kortikal volümde azalma saptanmıştır. Bu bulguların anormal gelişmeye mi yoksa dejenerasyona mı bağlı olduğu bilinmemektedir. Bu genel bulguların dışında bazı BT çalışmalarında serebral asimetri, serebeller hacimde azalma, beyin dansite değişiklikleri bildirilmiştir. BT çalışmalarında organisitenin varlığı, antipsikotik ilaçlara zayıf cevap, sık relaps, zayıf premorbit uyum ve negatif şizofreni belirtileri olarak değerlendirilmektedir. Organisitenin büyüklüğü hastalığın şiddeti ile paralellik göstermektedir.

Şizofrenili hastalarda saptanan bu bulgular mizaç bozukluklarında, alkol kullanım bozukluklarında ve demanslarda da görülebilir. Bu nedenle bu bulgular şizofreniye özgü değildir.

Bir çok araştırıcı BT ile saptanan bu anormalliklerin ilerleyici veya sabit olup olmadıklarını belirlemeye çalışmıştır. Bazı çalışmalar BT ile gözlenen bu lezyonların hastalığın başında da olduğunu, ilerlemediğini belirtmişlerdir. Bazı araştırıcılar da bu patolojik sürecin hastalık sırasında ilerlemeye devam ettiği sonucuna varmışlardır. Bunun için şizofrenik hastalarda ilerleyen aktif bir patolojik sürecin olup olmadığı halen belli değildir. Bununla beraber tardif diskinezili hastalarda ventriküler genişliğin daha fazla olduğu ve bazı ventrikül genişlemesinin erkeklerde kadın hastalardan daha sık olduğunu göstermektedir.

Manyetik Rezonans (MR) : Başlangıçta BT çalışmalarını doğrulamak için kullanıldı. Daha sonra şizofreni patofizyolojisi hakkındaki bilgileri genişletmeye hizmet etti. Önemli MR çalışmalarından birisi monozigot ikizlerde yapılan çalışmadır. Bu çalışmada, etkilenmiş ikizlerin ventrikülleri etkilenmeyenlere göre daha büyük olarak bulunmasına rağmen; pek çok çalışmada ventriküllerin normal sınırlar içinde olduğu görüldü. MR çalışmalarında genel olarak hipokampus, amigdale ve parahipokampal girus hacimlerinde azalma görülmüştür. Bazı çalışmalarda bileteral hacim azalması, bazı çalışmalarda da yalnızca sol hemisferde hacim azalması olduğu ileri sürülmüştür. Bazı çalışmalarda da limbik sistemdeki hacim azalmasının hastalığın şiddeti ile doğru orantılı olduğu belirtilmiştir..
Manyetik Rezonans Spektroskopi (MRS) : MRS spesifik moleküllerin (örneğin ATP gibi) beyindeki konsantrasyonlarını ölçmeye yarayan bir tekniktir. Henüz erken olmasına rağmen MRS şizofreni çalışmalarında kullanılmaya başlanmıştır. Dorsoleteral prefrontal korteksin MRS ile görüntülendiği bir çalışmada şizofrenide kontrol grubuna göre daha düşük fosfomonoester ve inorganik fosfat ve daha yüksek fosfodiester seviyeleri bulunmuştur. Fosfat içeren bileşiklerin metabolizması hakkında ki bu veriler o beyin bölgesinin hipoaktivitesi ile uyumludur. Bu bulgular diğer beyin görüntüleme çalışmalarıyla da uyumlu bulunmuştur.
Pozitron Emisyon Tomografisi (PET) : PET kullanılarak yapılan bir çok şizofreni çalışması olmasına rağmen ilgi çeken çok az çalışma bulunmaktadır. PET genellikle beynin glikoz kullanımı veya serebral kan akımını ölçen çalışmalardır. Bu çalışmalarda frontal loblarda hipoaktivite, psikolojik test sitümülasyonundan sonra bazı beyin alanlarının aktivasyonunun bozulması, serebral kortekse göre bazal ganglia da   hiperaktivite bulunmuştur. Çalışmaların önemli bir bölümünde şizofrenin negatif belirtileri ve hipofrotalite arasında ilişkinin varlığı lehine bulgular elde edilmiştir.            İkinci tip bir PET çalışması varolan D 2 reseptörlerinin miktarını tahmin etmek için radyoaktif ligandlar kullanıldı. Bu çalışmalarda bir grup basal ganglia D2 reseptörlerinin sayısında artış bildirirken, diğer grupta bir değişiklik olmadığını vurgulamışlardır. Bu farklılıklar değişik ligant kullanımı değişik tip şizofrenik grup ve metot farklılıklarına bağlanmıştır.
Elektrofizyoloji : EEG çalışmaları şizofrenik hastalarda epileptiform aktiviteden ve doğal sol taraf anormalliklerinden daha fazla anormal kayıtlar olduğunu göstermiştir. Bunlar Aktivasyon prosedüründe duyarlılıkta artış, alfa aktivitede azalma, delta ve teta aktivitesinde artış şeklindedir. Bir çok şizofrenik hasta alakasız sesleri süzemez, arka plan gürültüye fazla duyarlı olmamayı beceremezler. Sesin yoğunluğu konsantrasyonu güçleştirir ve bu işitsel halüsinasyonların oluşumunda bir etken olabilir. Bu ses duyarlılığı genetik bir defektle ilişkili olabilir.
Göz Hareketleri Fonksiyon Bozuklukları: Şizofreni hastaları hareketli görsel bir hedefi izleyememe, düz göz izleme hareketi bozuklukları ve sakkadik göz hareketlerinin disinhibisyonu görülmektedir.
Göz hareket bozukluğu şizofreni tanısı için bir belirteç olabilir. Bu durum ilaç tedavisinden ve klinik durumdan bağımsızdır. Şizofrenlerin birinci derecede akrabalarında da görülebilir. Çeşitli çalışmalar şizofreni hastalarının % 50–85’inde şizofren olmayan psikiyatrik hastaların % 8–10’unda anormal göz hareketleri bildirilmiştir. Göz hareketleri kısmen frontal loblardaki merkezlerden kontrol edildiğinden, göz hareketlerindeki bu bozukluk şizofrenide frontal lob sürecini ima eden varsayımla uyumludur.

Psikonöroimmünoloji: Şizofren hastalarda çeşitli immünolojik anormallikler bildirilmiştir. Bunlar T hücrelerinde azalma, periferik lenfositlerin sayı ve duyarlılıklarında azalma, nöronlarda anormal sellüler ve hümoral reaktivite ve antibadi antikorudur. Bu bulgular nörotoksik bir virüsün veya endojen otoimmün bir bozukluğun etkileri olarak yorumlanmaktadır. Çok dikkatli yapılan çalışmalarda şizofrenide nörotoksik viral enfeksiyon sonuçları negatif olarak bulunmuştur. Halbuki epidemiyolojik veriler şizofrenide doğum sonrası viral enfeksiyonlarla karşılaşma oranının yüksek olduğu yönündedir. Viral hipotezi destekleyen diğer araştırmalar doğum sırasında çok sayıda fiziksel anomalinin olması, doğum oranı yüksekliği ve doğum komplikasyonları, viral enfeksiyonlarla ilişkili doğum mevsimleri, erişkin olguların coğrafik dağılımları ve hastaneye yatış mevsimleridir. Bununla beraber viral enfeksiyonun genetik yönünün belirlenememesi tüm bu ayrıntılı bulguların önemini azaltmaktadır.

Psikonöroendokrinoloji: Pek çok araştırmada şizofreni ve kontrol grupları arasında nöroendokrin farklılıklar bildirilmiştir. Örneğin şizofrenili hastaların çeşitli alt gruplarında deksametazon supresyon testinde anormallikler bildirilmiştir.

Genetik Faktörler

l930’lar da şizofreni genetiği üzerinde yapılan çalışmalarda birinci ve ikinci derecede yakın akraba ilişkileri üzerinde durulmuştur. Monozigot ikizlerde eş hastalanma oranı (Konkordans) yüksek bulunmuştur (Tablo1-1). Evlat edinilen tek yumurta ikizlerinde de konkordans aynı şekilde yüksektir. Bu bulgular genetik etkinin çevresel etkenlerden daha güçlü olduğu izlenimini vermektedir. Ancak şizofrenide geniş kapsamlı genetik çalışmalara ihtiyaç vardır.
Tablo 1-1 Şizofreni Prevalansı

Gruplar
   Prevalans
%
Toplumda
   1
Kardeşler arasında
   8
Anne babadan biri şizofren ise
   12
Dizigot ikizlerde
   12
Anne babadan her ikisi de şizofren ise
   40
Monozigot ikizlerde
   47
Kromozomal Belirteçler

Bu konuda da pek çok çalışma yapılmış olmasına rağmen belirgin sonuçlara ulaşılamamıştır. Yapılan çalışmalarda 5 , 11 ,18. nci kromozomların uzun kolları, 19. ncu kromozomun kısa kolu ve X kromozomu en çok belirtilenler olmuştur. Literatürde şizofreni için potansiyel heterojen genetik bir temel üzerinde durulmaktadır.
Psikososyal Faktörler

Şizofreni biyolojisinin anlaşılmasındaki hızlı gelişmeler, etkin ve güvenli ilaçların bulunması hastaları etkileyen bireysel, ailevi ve sosyal patolojilerin üzerinde daha fazla durulur hale gelmesine neden olmuştur. Şizofreni bir beyin hastalığı ise psikososyal stresten etkilenen miyokart enfarktüsü , diyabet gibi diğer organların hastalığına benzer bir hastalıktır. Konjestif kalp yetmezliği gibi kronik hastalıklar yalnızca ilaç tedavisi ile nadiren maksimum düzelmeyi sağlamaya yeterlidir. Şizofrenide de bu yaklaşım yeterli olmamaktadır. Bunun için klinisyenler şizofreninin tarihsel etiyolojisinde konu edilen psikososyal faktörleri de dikkate almalı, eski gözlem ve hipotezlerden   yararlanmalıdırlar.
Psikoanalitik Teoriler
          Freud şizofrenin erken gelişimsel dönem patolojilerinden, fiksasyonlardan kaynaklandığını ileri sürmüştür. Ayrıca EGO defektleri şizofreni semptomlanını oluşmasına neden olmaktadır .Şizofrendeki EGO disintegrasyonu EGO’nun henüz oluşmadığı veya yeni oluşmaya başladığı zamana geri dönüşü (regresyonu) temsil eder. Psikoanalitik teoriye göre şizofrenide temel bozukluk, EGO organizasyonundaki bozukluktur. Şizofreni, cinsellik ve agresyon gibi dürtüleri bastıran realiteyi test etme görevi olan EGO’nun organizasyonu bozukluğudur. Bu bozukluklar, karşılıklı olarak anne çocuk arasındaki ilişkinin çarpıklığı sonucunda oluşur. Mahler’e göre şizofreni, çocuğun, oral dönemdeki gelişimi sırasında, anneye aşırı bağımlı olması, ileri derecede birlikteliğin, daha sonraki dönemlerde devam etmesi ve ayrışmanın mümkün olamamasıyla açıklanmaktadır. Bu kişiler asla obje devamlılığına ( object constansy ) ulaşamaz. Bebeklikte anneye yakınlık, ( Sense of Secure Identity ) güvenlik, emniyet hissi arayışı hayat boyu sürer. Sullivan, şizofrenik bozukluğun erken kişiler arası güçlüklerden, özellikle hatalı aşırı anksiyeteli annelikle ilişkili olduğunu ileri sürmüştür. Eric Ericson’a göre şizofrenide temel güven duygusu gelişmemiş bu dönem sağlıklı geçilememiştir.

            Öğrenme Teorisi (Learning Teory) : Bu teoriye göre, anne ve babasından anlamlı heyecansal problemleri olan çocuk, bunları taklit ederek irrasyonel reaksiyonları ve düşünce yollarını öğrenir. Öğrenme teorisinde şizofrenili kişilerin zayıf kişiler arası ilişkileri çocukluk çağındaki benzer modelleri öğrenmesi sonucu gelişir.
            Aile Teorileri
Bu alanda yapılan çalışmaların hiç biri özel bir aile örüntüsünün şizofreni oluşumunda tam olarak etkili olduğunu gösterememiştir. Ancak klinisyenler patolojik aile davranışını gözden kaçırmamalıdır. Kesin olmayan bu teoriler için de aileler   suçlanmamalıdır. Aile ile ilgili teorilerden en çok kabul gören üç teori vardır.
            1. İkili Çıkmaz (Double Bind) : Gregory BATESON tarafından tanımlanmıştır. İki alternatif veya çelişkili masajlar arasında seçim yapmak zorunda olan çocuk konfüzyon ve dayanılmaz bir durum içine girer. Bu durumdan kurtulmak için psikotik bir duruma gerilerler.
            2. Aile Yarılması (Marital Skizis) : Thedore LIDZ, aile davranışında iki anormal örüntüyü tanımlamıştır. Birinci tip ailede geçimsiz ve uyumsuz ana babadan biri diğerinden doyum ve destek bulamamakta, bu yüzden doyum ve destek için çocuğa yönelmektedir. Ebeveynlerden birisi tarafından çocuğa aşırı ilgi ve önem verilir. (çocuk bir dahidir, özel insandır). İkinci Tip Ailede de ebeveynlerden biri dominant diğeri pasif ve bağımlıdır. Yetersiz olan birey yetersizlik duygularını çocuğa yöneltir. Çocuk büyümeye başlayınca anne veya babanın güvensizliği ile tehdit edilir.
            3. Yalancı Birliktelik (Pseudo Mutility) (Pseudo Hostile): Lyman WYNNE tanımlamıştır. Bu ailelerde yalancı sevgi ve beraberlik yalancı bir dayanışma hali vardır. Ailede heyecansal açıklamaların ısrarlı bir şekilde supresse edildiği, sözel iletişimde yalancı birlikteliğin olduğu haldir. Tüm aile bireylerinin bu yolla ilişkileri çocuğun içe dönmesine neden olmaktadır.

            Duygu Dışavurumu (DD): Ebeveynler ve diğer bakıcılar şizofrenili kişiye karşı eleştirel, düşmanca ve aşırı kontrolcu davranabilirler. Bir çok çalışma yüksek DD seviyesi yüksek olan ailelerde şizofreninin relaps hızınında yüksek olduğunu göstermiştir. DD ‘nin değerlendirilmesi hem ne söylendiğini, hemde hangi tavırda söylendiğini analiz etmeyi içerir.

Sosyal Faktörler: Endüstrileşme, göç gibi sosyal nedenlerin şizofreni etiyolojisinde önemli rol oynadığı ileri sürülmektedir. Ancak bu stressörlerin en büyük etkileri hastalığın başlangıç zamanı ve şiddeti üzerinde olduğu belirtilmektedir.